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Scientific Reports volume 13、記事番号: 12554 (2023) この記事を引用

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4 オルトメトリック

メトリクスの詳細

キヌレニン経路に沿って形成されるトリプトファン分解代謝物は、妊娠と胎児の発育に重要な役割を果たします。 これらの関与を理解するには、胎盤、胎児膜、臍帯などの関連生体サンプル中のトリプトファン (TRP)、キヌレニン (KYN)、およびキヌレン酸 (KYNA) のレベルを定量することが重要です。 この研究では、液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析 (LC-MS/MS) を使用して、TRP、KYN、および KYNA レベルを測定しました。 LC-MS/MS メソッドは高感度と特異性を実現するように最適化されており、CV 10% 未満の精度と 85 ～ 115% の精度で良好な再現性を示しています。 TRP と KYN の定量下限は 0.5 μg/mL でしたが、KYNA の定量下限は 0.5 ng/mL でした。 この方法は、調べたホモジネート濃度範囲（TRP および KYN については 0.5 ～ 30 μg/ml、KYNA については 0.5 ～ 25 ng/ml の範囲）内で直線性を示しました。 この方法を使用して、調査した母体と胎児の区画におけるこれらの物質の濃度に大きな違いがあることがわかりました。 胎盤サンプルは、臍帯や胎児膜よりも高い KYN 濃度と低い KYNA 濃度を示し、妊娠後期におけるキヌレニンの潜在的に重要な役割を示しています。 総合すると、この発見はさらなる研究を促進し、胎児の発育における TRP 代謝のキヌレニン経路の関与についての内部情報を提供する可能性があります。

L-トリプトファン (TRP) は、主にキヌレニン経路 (KP)1 を通じて代謝される必須アミノ酸です。 通常の条件下では、TRP は肝臓のトリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼ (TDO-2) と肝臓外のインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)-1 および IDO-22,3 によって変換されます。 これらの酵素は、TRP から N-ホルミル-キヌレニンへの変換を触媒し、さらに L-キヌレニン (KYN) とその下流代謝産物に代謝され、最終的にニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) の形成につながります4。

KP は、免疫 5,6 や炎症 7,8 の調節など、さまざまな機能を持つ多くの代謝産物の形成を可能にします。 さらに、日常生活のストレス因子は TRP 分解代謝物の生成に影響を与える可能性があるため、これらの代謝物はストレス生理学において重要な役割を果たしています9。 これらの代謝産物の 1 つは、アリール炭化水素受容体 (AhR) のアゴニストである KYN です10。 この受容体はヒトの組織に遍在的に発現しており、多くの代謝機能に関与しています。 しかし、その活性化は、炎症や発がんなどの病理学的過程でも重要な役割を果たしています11、12。 KYN は、炎症に関与する N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) およびアルファ 7 ニコチン性アセチルコリン受容体の内因性アンタゴニストであるキヌレン酸 (KYNA) の前駆体として機能し 13、中枢神経系のさまざまな障害におけるその役割について広く研究されています。神経系 (CNS)14、15、16。 最近の研究では、KYNA が G タンパク質共役受容体 35 (GPR35)17 および AhR10 のアゴニストであることが示されています。 KYNA は、ストレスの多い出来事と直接相関するバイオマーカーとしても機能します 9,18。 たとえば、動物モデルは、ストレスが時間の経過とともに生体内のKYNA濃度を増加させ、その結果、全身性の生物学的KYNA依存性ストレス反応を引き起こすことが明らかになりました18,19。

さらに、KP は多くの生理学的プロセスに関与しており、胎盤の血管および免疫寛容を調節し、神経保護を提供することで妊娠に重要な役割を果たしています 1,2,20,21。 例えば、哺乳動物の胎盤における妊娠の維持における IDO の機能的役割は in vivo で実証され、IDO の阻害によりマウスでは流産が生じました 22。 さらに、主要な TRP 分解経路におけるもう 1 つの重要な酵素である TDO は、胎児および母体の免疫寛容を維持します 23。

妊娠と胎盤組織に関しては、KYN は胎盤と胎児の血液脳関門を通過する可能性があります。 妊娠中のマウス母マウスに KYN を単回経口投与すると、胎児血漿および脳内の KYN レベルが上昇しました 24。 動物実験では、母動物への継続的なKYN補給により、出生前および出生後の期間にKYNを投与された動物の成体子孫に記憶障害が引き起こされました24,25。 Notarangelo と Schwarcz によって実証されているように、KYNA は胎児の成長、特に子宮内での CNS の発達において重要な役割を果たすことが示されています 26。 胎盤は胎児の発育において重要な器官であり、発育中の胎児への栄養素と酸素の主な供給源として機能するため、胎盤組織生理学におけるKYNAの末梢機能を理解することへの関心が高まっています。 末梢組織におけるKYNAの重要な役割にもかかわらず、胎盤におけるKYNAの調節は依然としてよく理解されていない。 TRP はタンパク質合成に必要なアミノ酸であり、セロトニンや KP に沿って代謝される前駆体です。 興味深いことに、TRP が G タンパク質共役受容体 (GPR) 13927 および GPR14228 のアゴニストであることが数年前に示されました。 これらの受容体の役割に関するデータは現在、著しく不足しています。 妊娠関連組織におけるこれらの受容体の存在が確認されれば、TRP レベルの測定は新たな関連性を獲得するでしょう。 したがって、この研究は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法 (LC-MS/MS) を使用して、ヒト胎盤、胎児膜、および臍帯サンプルにおける TRP、KYN、および KYNA の定量化のための検証された方法を提示することにより、TRP、KYN、および KYNA のレベルを調査することを目的としています。 このメソッドは、胎盤サンプル中の TRP、KYN、および KYNA を研究するための信頼性が高く感度の高いツールを提供します。 それは、胎盤内のこれらの分子の含有量の調節と、胎児の発育に対するそれらの潜在的な影響についての貴重な洞察を提供する可能性があります。